어린 암컷 쥐의음식섭취를 제한 하면 폐경이 지연되어 새끼를 낳을 수 있는 기간이 일반 쥐보다 훨씬 더 길어집니다. 필수비타민과 미네랄을 제공하면서 칼로리를 제한한 결과 전대미무느이 수명 연장 효과가 나타났습니다. 호모균과 벌레 설치류 원숭이를 포함해 지금까지 실험한 모든 생물의 수명을요. 또한 치매 당뇨 심혈관 관상동맥질환 신경변성질환과 암을 포함해 노화관련 질병을 늦추거나 예방한다는 것이 수년간 입증되었습니다. 연구자들은 음식이 풍부한 환경에서 칼로리 제한 식단을 실행하는 것이 어렵다면 주기적인 단식으로도 칼로리 제한을 실행될수 있는지 숙고했는데 쥐 실험 결과 효과가 입증되었습니다. 칼로리 제한은 약을 쓰지 않으면서 수명을 지속해서 연장하고 노화 관련 질병을 예방하는 유일한 방법입니다. 음식이 풍부할 때 인간을 포함한 동물은 발달하고 성장하지만 대신 빠르게 노화합니다.

발달속도가 느리고 성장이 더딜수록 수명이 더 늘어나는 매케니즘은 무엇일까요. 동물의 낮은 체지방은 아마도 장기적인 칼로리 제한의 가장 명백한 효과일 데지만 내장지방은 특히 중요합니다. 사람에게 복부와 주요 기관 주위에 내장지방이 많이 쌓이면 인슐린 민감성 감소와 비만 제2형 당뇨병 즉 중상경화증을 일으킬 수 있습니다.

유전자를 조작해 체지방이 매우 적어진 쥐는 더 오래삽니다 FIRKO쥐는 인슐린 수용체를 파괴한 쥐입니다. 인슐린은 보통 지방을 늘리도록 몸에 지시하기 때문에 이처럼 유전적으로 조작된 쥐는 비만이 될 수 없으며 조작되지 않은 쥐보다 더 오래삽니다. FIRKO쥐와 칼로리를 제한 한 쥐가 모두 체지방이 크게 줄었고 이는 적은 체지방이 수명을 연장하는 공통분모가 될 수 있음을 시사합니다. (건강한 사람기준/; 저체중 상태를 일으키는 숨겨진 질환자 제외)

장기간 칼로리를 제한 하면 대사율이 감소합니다. 칼로리를 적게 섭취하면 몸이 칼로리를 적게 태우는 것으로 반응합니다. 처음에는 이득이 없어 보이지만 대사율이 낮으면 DNA에 산화 손상이 덜 가해져 노화에 영향을 줄 수 있습니다. 일반적으로 대사율이 높을수록 동물의 수명은 짧습니다.사람의 경우 대사율에 중요한 호르몬인 ㅈ‘자유 트리요오드티로닌’의 수치가 낮으면 수명이 늘어납니다. 칼로리 제한은 전체 대사율을 낮출수있지만 체중 1g당 에너지 소비는 더 높아질 수 있습니다.

 

원시 단세포 생물은 영양소 수프 안에 사는 셈이라 성장을 중단함으로써 영앙소 감소에 신속하게 반응할 수 있습니다. 예를 들어 효모균과 세균은 수천 년 동안 생존할 수 있는 휴면 형태가 된후에 물과 영양분을 얻을 수 있을 때 다시 활성화됩니다. 복잡한 다세포 생물이 되엇을때도 여전히 영양소를 얻을 수 있는지 알아야 했습니다. 기근이 계속되는 동안에는 성장과 대사를 늘려서는 안됩니다. 체지방이 충분하지 않은 여성들이 배란을 멈추는 이유지요. 모든 동물의 생존은 영양소 센서와 이를 성장 경로와 밀접하게 연결하는 일에 달려있습니다

영양소를 감지한다고 알려진 경로로는 인슐린, 엠토르(포유류 라파마이신 표적 단백질:세포 내 단백질 합성 조절의 신호전달인자로서 적당하면 성장을 촉진하지만 과도하면 암을 유발하고 노화를 촉진)AMPK(AMP활성 단백질 인산화효소:세포 내 에너지 고갈시 농도가 증가하는 AMP라는 물질을 인식해서 활성이 증가되는 인산화 효소)세가 지가 있습니다.

수명연장은 식단을 조절해 영양소 감지경로를 줄이는 것이 가장 좋습니다. 인슐린을 줄이고 엠토르를 낮추며(동물 단백질을 줄이고 식물 단백질 늘리기), AMPK를 활성화하면 (칼로리 낮추기 )수명이 늘어납니다.

 

인슐린 호르몬은 가장 잘 알려진 영양소 센서입니다. 음식에는 3대 다량영양소인 탄수화물 단백질 지방이 섞여 있습니다. 우리가 음식을 먹으면 몸은 특정 호르몬의 생산을 증가시킴으로써 이 다량 영양소에 반응합니다. 인슐린은 섭취한 탄수화물과 단백질에 반해 증가하지만 식이지방은 인슐린 분비를 자극하지 않습니다. 인슐린은 단백질 GLUT4(포도당 수송체 Type 4)를 작동시켜 체내세포가 섭취한 포도당을 에너지로 사용할수있게 합니다. 따라서 인슐린은 특정 영양소를 사용할수있다고 신체에 알리는 영양소 센서의 임무를 수해합니다.

하지만 이는 인슐리느이 역할 중 하나일 뿐입니다. 인슐린이 세포 표면의 수용체를 활성화하면 P13K경로가 활성화되어 단백질 합성과 세포 성장 및 분열이 발생합니다. 이러한 영양소 센서는 성장 경로와 불가분의 관계가 있으므로 P13K의 활성화는 동시에 자동적으로 발생합니다. 인슐린은 성장을 증가시킬 뿐 아니라 대사에서도 한 역할을 맡아 종의 생존에 크게 이바지 합니다. 동물은 음식을 구할 수 있는 동안에 성장해야 하고 그렇지 않을 때는 성장을 멈춰야 하기 때문입니다.

동물실험에서 영양소의 가용성이 높아지면 수명이 줄어든다는 사실이 확인되었습니다. 예쁜 꼬마선충의 음식에 포도당을 첨가하면 수명이 짧아집니다. 높은 당은 인슐린을 자극하고 성장을 촉진하지만 그 대가로 수명이 줄어듭니다.사람의 경우 노화 과정에서 흔히 나타나는 높은 인슐린 수치와 인슐린 저항성은 암과 심장 질환을 포함한 다양한 나이 관련 질병의 위험을 이관성 있게 증가시킵니다.

칼로리를 제한하거나 단식하는 동안에는 혈당과 인슐린 수치가 급격히 감소합니다. 인슐린 신호가 줄면 성장 신호가 감소하지만 여러 종의 동물에서 수명이 연장되었습니다. 식단에서 탄수화물을 줄이는 것은 인슐린을 낮추는 자연스러운 방법입니다. 인슐린 민감성을 높이고 인슐린 수치를 낮추는 것은 칼로리 제한에서 중요한 메커니즘이 될수있죠.

 

노화에 중요한 역할을 하는 인슐린과 관련이 깊은 호르몬은 인슐린 유사성장인자1. 즉 IGF-1입니다. 뇌하수체에서 분비되는 성장호르몬(GH)은 아이들의 성장을 촉진한다고 알려져 있었습니다. 1950년대에 이스라엘의 내분비학자 즈비라론은 초기 환자 중에 성장이 느린 형제자매들이 성장호르몬이 부족할 것이라고 예상했지만 호르몬 수치를 측정해 보니 매우높은 상태였습니다. 답을 찾을 때까지는 수십년의 연구가 필요했죠.

성장호르몬은 세포 수용체에 작용해 성장 효과의 실제 매개체인 IGF-1을 생산합니다. 현재는 ‘라론 난쟁이증’으로 알려진 병을 앓던 라론의 이 소아 환자들은 성장호르몬이 풍부했지만 수용체의 유전적 결함으로 인해 IGF-1을 생산하지 못했습니다. 아이들의 키가 작은 것은 IGF-1의 결핍 때문이었습니다

에콰도를의 외딴 곳에는 라론 난쟁이로 알려진 300여명이 살고있었는데 IGF-1호르몬이 전혀 없었습니다. 발터 롱고 박사는 이 사람들이 암에 완전히 면역된 것같다는 사실을 발견했습니다. 그에 반해 이 집성촌내에서 라론 난쟁이 증에 걸리지 않은 친척들은 암 발병률이 20%였죠. 롱고박사의 장수한 효모균이 성장 경로를 억제하는 비슷한양상을 발견은 인슐린과 IGF-1은 같은 특징을 많이 공유하며 일부 동물에서는 수용체가 같고 성장과 ㅅ장수가 상층관계를 이룬다는 개념에 주목하게 되었죠.

 

포유류의 라파마이신 표적 단백질인 엠토르는 식이 단백질과 아미노산에 민감한 세포 영양소 센서입니다. 단백질을 먹으면 그것의 구성 요소인 아미노산으로 분해돼 장에 흡수되고 엠토르가 증가합니다. 필요한 아미노산을 얻기 위해 단백질을 충분히 섭취하는 것은 전반적인 건강에 중요하지만 과도한 엠토르를 피하는 일 또한 수명연장에 중요합니다. 식이 단백질을 제한하고 단식하면 엠토르가 감소될 수 있습니다.

인슐린과 마찬가지로 엠토르는 영양소 센서이며 이것의 활성화는 성장 경로와 불가분의 관계가 있습니다. 몸은 단백질의 가용성을 감지하면 성장 모드로 들어가서 새로운 단백질을 생산하기 시작합니다. 이는 적대적 다면발현의 한 예입니다. 초기에는 엠토르가 성장과 발달을 촉진 하지만 이 매커니즘으 ㄴ노화를 유발해 만년에 해를 끼칩니다. 단백질 제한의 이점 중 일부는 엠토르가 자가포식에 미치는 영향과 관련이 있을 수 있습니다. 자가 포식은 우리 몸이 세포를 유지할 에너지가 없는 상태일 때 오래된 단백질과 세포 내 소기관을 분해해서 재활용하는 질서정연하 ㄴ과정입니다. 이과정에서 단백질을 다시 만들어 세포 유지의 핵심 요소인 오래된 단백질을 대체하는 일에 필요한 에너지와 아미노산을 제공합니다. 자가포식은 세포를 깨끗하게 유지하는 중요한 첫 단계이며 노화는 손장된 분자가 세포에 쌓여 그 기능을 방해함에 따라 자가포식의 속도가 감소하는 것이 특징입니다. 쥐의 경우 어린 동물과 늙은 동물의 속도 차이는 무려 6배입니다. 자가포식의 속도 저하는 지질막이나 미토콘드리아 같은 손상된 세포 성분이 더 오래 쌓여 있다는 의미입니다.

자가 포식을 차단하는 가장 강력한 자극제가 엠토르입니다. 식이 단백질도 엠토르를 증가시켜 자가포식과 세포 재생 과정을 차단합니다. 단식은 자가포식의 비율을 크게 높입니다. 효모균이 칼로리 제한으로 수명 연장 효과를 얻기 위해서는 단식이 필수적입니다. 라파마잇ㄴ처럼 엠토르를 차단하는 약물은 대체로 자가포식에 영향을 미쳐 효모균의 수명을 연장시킬 수 있습니다.

 

세 번째 영양소 센소는 AMP(아데노신 1인산)활성 단백질 인산화효소인 AMPK로 알려져 있습니다. 이것은 세포 에너지 저장소의 연료 측정기로 작용합니다. 자동차에 휘발유 형태의 에너지가 많다면 측정기가 노게 나타납니다. 반면 세포에 ATP(아데노신 3인산)형태의 에너지가 많으면 ZMPK는 낮습니다. 세포의 에너지 수준이 낮으면 AMPK수준이 증가합니다. AMPK는 일종의 세포 연료 측정기이지만 반대로 작동하는 셈입니다. 엠토르와 인슐린과 마찬가지로 영양소 센서 AMPK는 성장에 필요한 분자를 포함한 생물학적 분자의 합성(동화작용)을 하향 조절합니다. 인슐린이나 엠토르와 달리 AMPK는 특정 영양소에 반응하지 않지만 세포 에너지의 전반적인 가용성을 평가합니다AMPK를 활성화하는 물질은 일반적으로 건강을 촉진하는 것으로 알려져 잇습니다. 당뇨병 약물인 메트포르민 포도와 적포도주에 든 레스베라트롤 녹차와 다크 초콜릿에 든 에피갈로 카테킨 갈레이트 고추에 든 캡사이신 향신료 터메릭에 든 커큐민 마늘 중국이 전통 약초 베르베린등이 대표적입니다. 칼로리 제한도 활성화하며 노화에 중대한 영향을 미칩니다.

AMPK는 포도당이 근육세포로 흡수되는 것을 촉진하고 미토콘드리아의 생산을 증가시켜 지방을 태우는 능력을 높입니다. 그 자신도 세포으 쓰레기를 제거하고 재활용하는 중요한 세포 자기 정화 과정인 자가포식을 증가시킵니다.

칼로리 제한 그륩과 격일 단식 그룹의 총칼로리가 비슷하더라도 효과는 매우 상이합니다. 단식하는 동안에는 모든 영양소 센서 경로가 곤여합니다. 인슐린과 엠토르가 감소하고 AMPK는 증가합니다. 역조절 호르몬으로 알려진 다른 호르몬들은 증가합니다(아드레날린 노르아드레날린 성장호르몬)이들이 증가사면 에너지가 늘어나고 기초대사율이 유지됩니다. 칼로리가 동일해도 생리적 효과는 다를 수 있습니다. 예를 들어 식이지방을 줄이면 칼로리는 감소하나 탄수화물과 댄백질 섭취에 변화가 없다면 인슐린이나 엠토르는 감소하지 않습니다.

칼로이의 양 자체가 핵심이 아닐수있다는것이죠. 인체에는 칼로리 수용체나 칼로리 계산기가 없으므로 식단 수정으로 인한 호르몬 변화가 효과를 이끌어야 합니다.

 

라파마이신은 인체의 면역체계를 억제하기 때문에 습진치료와 장기이식을 할 때 거부 반응 억제제로써 유용합니다. 간과 신장 이식에 라파마이신을 일상적으로 사용하던 1991년에 과학자들이 이상한 점을 발견했습니다. 대부분의 면역억제제는 암 발병률을 높이지만 라파마이신은 그렇지 않았습니다. 세포가 증식하는 것을 막았고 새로운 종dd을 예방하고 기존 종양을치료하는등 고형 종양에 강력하게 작용했습니다. 라파마이신유도체는 다방콩팥병 치료에서 낭종의 성장을 늦출수도 있었습니다.

이스터섬 토양의 표본에서 박테리아 스트렙토마이시스 하이그로스코피쿠스를 발견하고 강력한 항진균 화합물인 이것을 분리한후에 섬의 원래이름을 딴 것이 라파마이신입니다. 과학자들이 이 약물과 상호작용하는 세포 내 표적을 찾았는데 엠토르 (표유동물의 라파마이신표적)라고 이름붙여졌습니다.

인슐린 호르몬은 탄수화물과 단백질 둘 다에 민감하지만 엠토르는 주로 단백질에 의해 자극받습니다. 세포의 에너지 발전소인 미토콘드리아의 건강에 중요한 역할을 하죠. 자가포식이 미토콘드리아를 자극하듯이 낮은 엠토르는 오래되고 낡은 미토콘드리아가 와해되는 미토파지라는 과정을 자극합니다. 영양소가 다시 공급되면 새로운 미토콘드리아가 만들어지는 재생주기 덕분에 포식/기근 주기동안 세포가 가장 효율적으로 유지됩니다.

엠토르 경로는 성장을 조절하는데 매우 중요합니다. 기계적 라파마이신표적 복합체1과 복합체2라는 2개의 분리된 경로가 있습니다. 곰팡이와 싸우기 위해 박테리아가 생산한 라파마이신은 엠토르를 차단하고 곰팡이의 성장 경로를 막아 휴면 상태로 만듭니다. 사람의 경우 성장이 둔화하면 특정 유형의 암이 예방되므로 라파마잇ㄴ은 유용한 암 치료제입니다. 면역계에서 엠토르를 차단하면 B세포와 T세포같은 면역세포의 성장을 늦출 수 있어 라파마이신은 면역억제제로도 유용합니다. 다낭콩팥병의 경우 엠토르를 차단하면 새로운 낭포가 성장을 멈춥니다. 라라파마이신은 또한 HIV감염, 건선, 다발경화증 그리고 어쩌면 파킨슨병을 치료하는데도 유용할수있겠죠. 2006년 실험에서 라파마이신을 투여하자 효모균의 수명이 두배이상늘어났습니다. 쥐, 예븐꼬마선충초파리에서도 비슷한 결과를 얻었습니다.

하지만 면역체게를 억제하면 감염위험이 커집니다. 성장 억제효과로 폐 독성과 구강 궤양 당뇨병 탈모가 증가할 수 있습니다. 장기사용하면 인슐린 저항성이 생기고 콜레스테롤과 중성지방 수치가 높아집니다. 하지만 단기 간헐적치료는 효과를 나타냈습니다. 5일마다 한번씩 라파마이신을 투여하자 포도당 내성에 영향을 미치지 않고 T세포에 유의미한 영향을 미쳤습니다. 연속적이 아니라 간헐적으로 엠토르를 차단하는 방식이 매우 중요한 이유는 포식과 단식을 일정 기간 오락가락하는 것이 인체에 자연스럽기 때문입니다. 인슐린과 엠토를는 높거나 낮은 수준이 주기적으로 순환해야합니다. 나이가 들면 엠토르가 과민반응을 일으켜 인체의 유지 경로보다 생장경로를 더 자극합니다. 엠토르 활동이 줄면 면역체게를 포함해 장기에 도움이 될수도있습니다. 건강의 핵심은 균형입니다. 성장이 필요할 때가 있는가 하면 유지와 회복이 필요할때가 있습니다. 따라서 이 두상ㅌ가 정기적으로 순환하는 것이 이상적인데 간헐적 단식과 음식, 특정 약물이 이 상태에 영향을 미칠 수 있습니다. 구체적으로 우리는 엠토를 주요하게 자극하는 식이 단백질에 관해 이야기 해야합니다.

 

골격근과 뼈 장기등 구성체계와 생화학작용을 조절하는 효소와 호르몬 등 대부분이 단백질입니다. 인체에는 25만~100만개의 다양한 단백질 분자있다고 추정되고있습니다. 인체는 음식의 단백질ㅇ르 소화해 아미노산으로 흡수한 후 이 아미노산을 다시 모야 정상적이고 건강한 기능에 필요한 새로운 단백질로 만듭니다. 아미노산이 끈처럼 엮인 단백질은 배열순서가 제각기 다르므로 단백질마다 독특한 구조와 기능을 가집니다. 26개의 알파벳으로 수만 개의 다른 단어를 만들수있듯이 20개의 아미노산이 수천 개의 다양한 체내 단백질을 만드는것이죠.

필수 아미노산이 하나만 부족해도 인체는 필요한 이 아미노산을 얻기위해 체내 단백질을 분해해야 합니다. 몸은 아미노산을 거의 저장하지 않아 필수 아미노산(음식을 통해서만 얻을 수 있는)을 적절히 공급하는 식단을 먹어야합니다. 필요한 아미노산의 양보다 더 많이 먹으면 몸은 포도당신생합성이라는 과정을 통해 아미노산을 포도당으로 바꿔 에너지원으로 사용합니다.

채식주의자들은 단백질섭취량이 적어 IGF-1수치가 상당히 낮습니다. 칼로리를 낮추지 않고 단백질만 제한해도 건강을 개선하고 수명을 늘릴수도 있게쬬. IGF-1과 엠토르를 줄이는 단백질 제한은 어쩌면 칼로리 감소의 이점을 대부분 담당할지 모릅니다. 단백질 제한 없이 칼로리를 제한하면 IGF-1수치가 낮아지지 않은므로 성장이 촉진되어 수명이 늘어나지 않을 수있습니다. 단백질을 낮추면 IGF-1이 25%로 감소하므로 이는 항암과 항노화 식이요법에서 중요한 부분을 차지 할 수 있습니다. 하지만 단백질이 얼마나 필요할지는 개인의 상황에 달려있습니다. 핵심은 과도한 단백질과 과소한 단백질의 균형을 찾는것입니다.( 이것은 내일 더 부연하겠습니다.) 식단말고도 엠토르를 줄이는 방법들이 있습니다. 아스피린 커큐민 녹차추출물 폴리페놀 메트포르민(제2형 당뇨병 약물 AMPK를 자극하고 엠토르 억제), 성장호르몬, 인슐린 유사 성장인자등이죠.

1990년 연구에 따르면 노인들에게 성장호르몬을 주사하면 체지방이 감소하고 근육이 생기며 에너지가 증가하면서 암과 심장마비 당뇨병을 재촉하면서 노화를 강력하게 촉진한다는 사실이 입증되었습니다. 성장호르몬은 IGF-1의 주요자극제입니다. 흥미롭게도 성장호르몬 수치는 단식기간에 상당히 높아집니다. 공복으로 성장호르몬 저항성 상태가 유발되기 때문입니다. 이는 섬유아세포 성장인자-21(FGF-21)이 활성화해서 유발됩니다. 이 인자는 IGF-1을 감쇠키고 IGF-1결합단백질1의 간 내 발현을 증가시켜 성장호르몬 신호를 둔화시키려 합니다. 따라서 공복시 성장호르몬이 더 높을수있지만 실제로는 성장은 줄고 회복이 증가합니다. 식이 단백질은 성장호르몬과 IGF-1의 수준을 증가시킵니다. 이 새로운 관점에서보면 성인이 걸리는 많은 질병은 ‘과도한 성장’이 원인입니다. 예를 들어 죽상경화증은 동맥경화의 기초과정으로 초기에는 콜레스테롤이 동맥을 막아 일으키는 질병으로 생각했지만 지금은 과도하게 증식한 평활근과 염증이 동맥을 막아 발생하는 질병으로 알려져있죠. 혈관이 과도하게 성장하면 막힙니다. 암은 과도한 성장이 통제되지 않아 생기는 질병이고 대사질환을 일으키는 비만은 성장이 과도해서 발생하는 질병입니다.

장수는 칼로리만의 문제가 아니고 단백질 제한은 성장을 늦춤으로써 수명을 연장하는데 역할을 합니다. 많은 동물연구에서 밝혀졌듯이 쥐는 단백질 섭취는 5%로 제한했을 때 암방샐률도 떨어지고 콜레스테롤 수치도 낮아집니다 우리의 성장을 촉진했던 마스터 프로그램 엠토르는 나이가 든다고 마법처럼 작동을 멈추지 않고 노화도 촉진시킵니다. 조기 사망을 유발할수도 잇고 어쩌면 세포를 다시 프로그래밍해 노화를 늦추는 비밀코드가 있을수도 있게쬬. 소프트웨어만 업데이트 하면요. 오늘은 제이슨 펑 박사님의 ‘어떤몸으로 나이들것인가’챕터2를 소개했습니다. 내일또만나요~