로빈은 희귀한 텔로미어 장애를 안고있습니다. 텔로미어의 길이가 극도로 짧은 유전적 장애로 그 결과 세포가 일찍 늙습니다. 조기 노화가 일어나기 한참 전에 급격하게 노화가 가속되는 일을 겪을수도 있습니다. 13세에 흰머리가 나기 시작하더니 반백이 되었고 피부색깔을 만드는 멜라닌 세포가 피부의 색조를 균일하게 유지하는 능력을 읽었죠. 피부에 반점과 얼룩이 생기고 빠르게 분열하던 손발톱의 세포들이 사라지면서 손발톱은 이랑이 생기고 갈라집니다. 뼈모세포는 재생을 중단할수있죠. 그녀의 부친은뼈가 너무 많이 소실되고 근육 통증이 심해서 양쪽 고관절을 두 번 인공 관절로 교체했고 결국 43세에 세상을 떠났습니다. 흉터투성이 허파 유달리 적은 혈구 수 약한 면역계 골수 장애 소화 불량 몇몇 암등 더욱 심각한 증상들이 나타날 수 있는 텔로미어 증후군이야기입니다.
하지만 로빈은 의학 발전의 혜택으로 줄기세포 이식을 받았습니다. 로빈의 원래 혈액 줄기세포는 사실상 텔로미어를 수선하지도 새로운 세포를 만들 수도 없었기에 그녀의 혈수판 수는 3000여개 수준이었지만 이식이 이루어진 지 6개월 뒤 혈소판 수는 거의 20만 개로 정상적인 수준에 더 가까워졌습니다
1961년 레너드 헤이플릭은 정상적인 인간세포가 유한한 횟수만큼 분열한 뒤 죽는다는 사실을 발견했습니다. 세포는 자신의 사본을 만듦으로써 증식하는데 처음에 세포들은 급속히 복제되면서 불어나곤 했습니다. 이 빠른분열 단계를 왕성한 성장단계라고 불러쓴ㄴ데 얼마후 증식을 하던 세포들이 하던 일을 멈췄습니다. 마치 지쳤다는 듯이말이죠. 가장 오래 존속한 세포는 세포분열을 50번쯤 했습니다. 이윽고 이 지친 세포들은 노화 라고 명명한 단꼐에 이르렀고 아직 살아있기는 하지만 분열을 영구히 멈춘 상태가 되었습니다. 헤이플릭 한계에 도달하면 한계 수준까지 짧아진 텔로미어가 멈춤 스위치로 작용합니다. 이 헤이플릭 한계가 모든 세포에 적용되지는 않습니다. 면역세포 뼈세포 창자와 허파와 간의 세포 피부와 털의 세포 췌장세포 심혈관계의 벽 안쪽에 늘어선 세포는 몸 곳곳에서 재생하죠. 우리몸을 건강하게 유지하려면 그런 세포들이 계속 분열해야 합니다. 재생하는 세포는 세종류로 나눌수있는데 면역세포처럼 정상적인 유형의 분열할 수 있는 세포, 그보다 더 오랫동안 분열을 지속할 수 있는 전구세포 건강하기만 하면 무한정 분열을 할수 있는 줄기세포입니다.
언어학적으로 영어의 노화한 senescent이라는 단어는 노쇠한senile이라는 단어와 어원이 같습니다. 어느면에서 늙은 세포들은 바로 그런 상태므로 그런 세포가 분열을 멈추는 것은 어느 면엔서 보면 분명히 바람직합니다. 분열을 계속하다가는 암이 생길수있으니까요 .하지만 분열을 멈춘 노쇠한 세포라고 무해한 것은 아닙니다. 혼란스럽고 지친 상태의 세포는 세포 내 신호들이 서로 혼란을 일으키기도 하고, 다른세포에 제대로 신호를 보내지도 못하니까요.
우리몸에서 노화한 세포가 너무 많아지면 몸의 조직들이 늙기 시작합니다. 예를 들어 혈관의 벽에 노화한 세포가 너무 많아지면 동맥이 뻣뻣해지고 심장 마비에 걸릴 가능성이 더 높아집니다. 혈액 속에서 감염에 맞서 싸우는 면역세포가 노화하여 근처에 바이러스가 있다느 사실을 우리몸에게 알리지 못하게 될 때 우리는 독감이나 폐렴에 걸리기가 쉬워집니다. 노화한 세포에서는 통증이나 만성 질환에 더 취약하게 만드는 염증 유발 물질이 새어나오기도 합니다.
우리는 세포 재생 과정을 더 깊이 이해하려고 합니다. 오늘은 염ㅁ색체 끝에서 보호 덮개 역할을 하는 텔로미어의 분자 특성과 텔로미어를 유지하는 효소인 델로머라아제를 반견한 공로로 2009년 노벨생리의학상을 수상한 엘리자베스 블랙번과 심리학자 엘리사 에펠의 the telomere effect란 책을 소개하려고 합니다.
피부의 바깥층 즉 표피는 끊임없이 스스로를 보충하는 증식하는 세포들로 이루어집니다. 이 피부세포 중 일부(각질형성세포)는 텔로머라아제를 만듭니다. 그래서 텔로미어가 닳아 해져서 노쇠한 세포로 변하지는 않지만 대부분은 시간이 흐를수록 보충하는 능력이 서서히 줄어즙니다. 눈에 보이는 이 세포층 밑에는 진피가 있는데 건강하고 탄력있는 표피의 토대를 형성하는 피부세포층으로 콜라겐, 엘라스틴, 성장 촉진 인자등을 생산합니다. 나이를 먹을수록 이 섬유모세포는 콜라겐과 엘라스틴을 덜 분비하고 그 결과 겉에 드러나 피부층이 늘고 처쳐 보이게 됩니다. 나이든 피부는 더 얇아지는데 지방덩이와 히알루론산이 사라지기 때문입니다. 그 결과 환경요인들이 더 쉽게 침투하게 됩니다, 늙은 멜라닌세포는 피부에 반점을 만드는 한편으로 피부를 핼쑥하게도 만듭니다. 늙어가는 섬유모세포가 더 이상 피부세포를 지탱하지 못하기 때문입니다.
하지만 나이가 들어도 여전히 분열을 계속하는 피부세포를 지닌 사람도 있는데요 이들의 피부세포는 산화 스트레스를 더 잘 견디고 텔로미어가 더 길다는 것이 드러났습니다.
뼈 조직은 평생에 걸쳐 재편을 거치며 뼈를 만드는 세포와 뼈를 없애는 세포 사이의 균형이 유지될 때 뼈 밀도는 건강한 수준을 유지합니다. 뼈모세포가 계속 분열하면서 세포를 보충하려면 텔로미어가 건강해야 합니다. 텔로미어가 짧아지면 뼈모세포는 늙게 되고 뼈파괴세포의 활동을 따라갈 수 없습니다. 그러면 균형이 깨지고 뼈파괴세포는 우리뼈를 야금야금 먹어치웁니다. 게다가 텔로미어가 닳아 해진 뒤 늘은 뼈세포는 염증을 일으킵니다.
각 머리털은 각의모낭 안에서 자라기 시작하며 케라틴으로 이루어져있어 하얀털을 만드는데 모낭안에 색소를 주입하는 멜라닌 세포가 염색을 해줍니다. 모낭에 있는 줄기세포는 멜라닌세포를 만듭니다. 이 줄기세포의 텔로미어가 닳아 해지면 멜라닌세포를 보충하는 속도가 머리털 성장 속도를 따라가지 못하게 되고 흰머리가 납니다. 이윽고 모든 멜라닌세포가 죽으면 백발이 됩니다.(생쥐에 텔로머라아제를 보충하니 회색털이 다시 검게변했습니다).
아프리카계 미국인과 아시아인은 머리가 가장 덜 세는 편이고 가장 잘 세는 쪽은 금발입니다. 사람들 중 절반은 적어도 40대 후반에 머리가 세기 시작하며(저도 40대이니 흰머리나는게 얼마안남았네요 )60대 초가 되면 약 90퍼센트는 머리가 세어갑니다. 이른 나이인 30대에 머리가 회색이나 흰색으로 변하는 사람들은 텔로미어가 짧아지는 유전자 돌연변이를 지니고 있을수도 있습니다.
요즘 염증성 노화라는 말을 많이 듣는데요. 세포의 유전자가 손상되거나 텔로미어의 길이가 너무 짧아지면 그 세포는 자신의 소중한 DNA가 위험에 처해 있음을 알아차립니다. 그러면 다른 세포에 가서 도움을 요청할 분자를 내보낼수있도록 세포는 스스로를 재프로그래밍 합니다. 몽뚱그려서 노화관련분비표현형 SASP 이라고 하는 이 분자들은 유용한 역할을 할 수 있습니다. 어떤 세포가 상처를 입어서 노쇠해지면 수선기능을 지닌 주변의 면역세포를 비롯한 세포들에게 신호를 보내어 치료 과정을 진행할 파견대를 요청할수있기 때문입니다
그런데 바로 이 과정에서 일이 끔찍하게 잘못될 수 있습니다. 텔로미어가 DNA손상에 비정상적으로 반응할 때가 그렇습니다. 텔로미어가 자신을 보호하는 데에만 너무 몰두한 나머지 세포가 도움을 요청했는데도 도와주지 않으려 하는 현상입니다. 보호막을 걷는 것이 두려워서 남의 불행을 보면서도 완강하게 지원을 거부하는 사람과 같습니다. 짧아지 텔로미어는 도움을 요청하는 신호를 계속 보내면서 도 손상을 치료할 행동을 세포가 취하지 못하게 막으면서 몇 개월 동안 늙은 세포 안에 죽치고 있을 수 있습니다. 이 끈덕지ㅣ지만 헛된 신호전달이 황폐한 결과를 빚어내는데 통에 든 썩은 사과와 같아지면서 주변의 모든 조직에 영향을 미치기 시작합니다. SASP에는 염증을 유발하는 사이토카인 같은 화학물질들이 수반되며 이 물질 들은 시간이 흐르면서 몸 전체로 퍼져서 전신 염증 반응을 일으킵니다. SASP를 발견한 벅 노화 연구소의 주디스는 그런 세포들이 암이 증식하기 좋은 환경을 조성함을 보여주었죠,
물론 단기적인 급성 염증은 손상된 세포를 치료하지만 장기적인 염증은 신체조직의 정상적인 기능을 방해합니다. 예를 들어 만성 염증은 췌장의 세포들에 기능이상을 일으켜서 인슐린 생산을 적절히 조절하지 못하게 함으로써 당뇨병이 생길 조건을 형성할 수 있고 또 동맥을 막는 경화판을 형성하여 혈관 벽이 터지게 할수도있습니다. 면역 반응이 저절로 일어나도록 할수도 있어 면역계가 자기 조직을 공격하기도 하죠. 만성 염증은 심장병 뇌질환 잇몸병 크론병 천식 간염 암등 기나긴 행렬을 죽 이어갑니다. 텔로미어가 아주 짧은 세포는 계속 염증 신호를 내보내기에 텔로미어 보호는 바로 ㅇ염증 억제의 큰부분을 차지합니다.
크든 작든 동맥에는 내피라는 세포층이있습니다. 심혈관계를 건강하게 유지하고 싶다면 내피의 세포들이 스스로를 보충하여 내층을 보호하고 면역세포가 동맥벽 안으로 들어오지 못하게 막아야 하지만 백혈구의 텔로미어가 짧은 사람은 심혈관 질환에 걸릴 위험이 높습니다(대개 백혈구의 텔로미어가 짧은 사람은 내피 같은 다른 조직의 텔로미어도 짧습니다) 유전적으로 텔로미어가 더 짤븐 사람은 심혈관 질환에 걸리기 더 쉽습니다(자신의 혈구 텔로미어의 길이가 집단의 하위3분의 1에 속한다면 당신은 앞으로 심혈관 질환에 걸릴 가능성이 40%더 높다는 뜻입니다)이유는 혈관의 노화 때문입니다. 짧아진 텔로미어가 세포에 일찍 늙으라고 말할 때 내피는 재생할 수가 없게 되고 튼튼하고 매끄러운 혈관 내층을 유지할수없게 됩니다. 혈관은 더 약해지고 질병에 더취약해집니다(동맥 경화판이 생긴 혈관 조직을 조사하면 실제로 텔로미어가 짧다는 것이 드러납니다) 게다가 혈액세포의 짧은 텔로미어는 염증을 촉발할 수 있고 그러면 심혈관 질환이 생길 무대가 마렵됩니다. 염증성 세포는 동맥벽에 달라붙어서 콜레스테롤을 끌어모아 경화판을 형성하거나 기존 경화판을 불안정하게 만듭니다. 경화판이 터지면 그 경화판위에 피떡이 형성되면서 동맥을 막을 수도 있습니다. 그동맥이 심장동맥이라면 심장에 혈액이 공급되지 못해서 심장마비가 일어나겠죠.
천식, 만성폐쇄폐병 폐섬유증에 걸린 사람은 건강한 사람보다 면역세포와 폐세포의 텔로미어가 더 짧습니다. 특히 폐섬유증은 텔로미어를 건강하게 유지하기 못해서 생기는 것이 분명합니다. 텔로미어의 유지 관리를 하는 유전자에 희귀한 돌연변이를 지닌 사람들이 폐섬유증을 앓는다는 사실이 그 증거입니다. 그리고 텔로미어 유지 관리 유전자에 희귀한 돌연변이가 일어난 사람들만이 아니라 유지관리가 제대로 되지 않은 모든 사람들에게 적용됩니다. 허파 줄기세포와 허파의 혈관이 노화되고 필요한 만큼 폐 조직을 제대로 보충할수없게 됩니다. 면역세포의 노화는 폐에 더욱 부담을 안겨줄 염증 유발 환경을 조성하며 악순환에 빠집니다.
인지능력에는 어떤가요? 텍사스 연구진은 백혈구의 텔로미어가 짧은 사람들이 더 긴 사람들보다 해마가 더 작다는 사실을 발견했습니다. 해마는 재생을 필요로 하는 세포들로 이루어져 있습니다. 그리고 좋은 기억력을 갖고 싶다면 몸이 해마의 세포들을 보충할수있어야 합니다. 텔로미어가 짧은 사람들은 해마만 더 작은 것은 아닙니다. 편도체를 비롯한 뇌의 변역계와 관자엽 마루엽도 작습니다. 이 영역들은 해마와 함꼐 기억 감정 스트레스를 조절하는데 기여합니다. 알츠하이머 병에 걸렸을 때 위축되는 영역이기도 합니다. 댈러스 연구는 대체로 백혈구의 짧은 텔로미어가 뇌가 늙었음을 가리키는 지표임을 시사합니다. 알츠하이머병 조기 발생 위험이 높은 APOE유전자 변이체를 지닌 사람들에게는 텔로미어를 건강하게 유지하는 것이 특히 중요할 수 있습니다. 이 유전자 변이체를 지니면서 텔로미어가 짧으면 9배 높게 사망위험이 있다는 연구결과도있으니까요.
테트라히메나는 먹이나 짝을 찾아서 민물을 활기차게 돌아다니는 단세포 생물입니다. 이분의 세포에는 중앙 사령부인 세포핵이 들어있고 그 깊은 곳에 분자생물학자에게 주는 선물이 들어있습니다. 막대 형태의 아주 짧고 똑같이 생긴 작은 염색체 2만개가 그렇습니다. 그 덕에 테트라히메나의 텔로미어 즉 염색체 끝에 달린 덮개를 비교적 쉽게 연구할 수 있습니다. 주방세제와 소금의 혼합물에 해당하는 것으로 테트라히메나의 DNA를 세포로부터 추출했는데 엑스선필름을 꺼내에 안전등에 비추자 염색체 끝에 단순하게 반복되는 DNA서열이 붙어있었습니다. 놀랍게도 이 작은 염색체들은 텔로미어에 반복횟수가 더 많기도 더 적기도 하며 달랐습니다. 이 다양하면서 연속적이고 반복되는 방식으로 행동하는 DNA를 보며 염색체 끝에 특별한 것이 있다고 영감을 받았습니다. 물이 똑똑 떨어지는 엑스선 필름을 통해서 텔로미어가 DNA의 반복 패턴으로 이루어져 있음이 분명해졌습니다. 우리의 DNA는 A,T,C,G네문자로 나타내는 단 4개의 기본 구성단으ㅢ로 이루어진 가닥 두 개가 비틀리면서 꼬여있는 모양입니다. 그리고 사람의 텔로미어는 한쪽 가닥의 TTAGGG서열이 다른 쪽 가닥의 AATGGG와 짝을 지어서 이중 나선 형태로 비틀리면서 반복되는 형태입니다. 수천 회 반복되어 있는 이 텔로미어의 염기쌍은 길이를 측청하는데 쓰입니다. 유전자도 DNA로 이루어져 있고 염색체에 들어있습니다. 이 유전자 DNA는 우리 몸의 청사진 사용설명서입니다. 그 쌍쌍이 연결된 문자들은 복잡한 문장을 만들고 이문장은 우리 몸을 구성하는 단백질을 만들라는 명령을 내립니다.
반면에 텔로미어의 DNA는 다릅니다. 유전자안에 있지도 않고 모든 유전자의 바깥에 유전자들이 들어있는 염색체의 맨 끝에 자리합니다. 또 유전자 DNA와 달리 텔로미어는 청사진이나 유전암호처럼 행동하지않고 완충물에 더 가깝고 세포 분열 때 염색체를 보호합니다.
이 보호는 중요합니다. 세포는 분열하여 재생할 때 유전적 명령문이라는 소중한 염색체 화물을 안전하게 운반해야 합니다. 염색체와 그 안의 유전물질은 세포 분열이 일어날 때 위험에 처할수있는데 보호조치가 없다면 염색체와 그 안의 유전물즐은 쉽게 헤어질 수 있습니다. 염색체는 끓기거나 서로 융합되거나 돌연변이를 일으킬 수 있습니다.
염색체의 끝을 봉인하는 텔로미어는 이를 막아주는데 텔로미어 DNA의 반복되는 서열이 우리에게 전하는 메시지가 바로그럿입니다. 저자가 분린한 테트라히메나의 텔로미어 서열을 잭이 효모세포에 집어넣은 실험을 통해서 발견했는데요. 테트라히메나 텔로미어는 자신의 염기쌍 일부를 기증함으로써 세포 분열 때 효모의 염색체를 보호했습니다. 세포가 분열할 때 마다 암호 DNA는 정확하게 복재됩니다.불행히도 분열할때마다 각 염색체의 양족 끝에 붙은 텔로미어 서열은 염기 쌍을 조금씩 앓습니다.
연구실에서 테트라히메나를 여전히 기르면서 DNA의 길이만보고도 텔로미어의 길이를 구별할 정도가 됐을떄 이상하게 어떤 상황에서는 테트라히메나의 텔로미어가 길어지는 것을 보곤했습니다. 우리는 DNA가 변하지 않는다고 여기고 있죠. 세포분열이 일어날때만다 텔로미어의 DNA서열이 더 줄어들것이라고 예상했는데 말이죠. 그리고 그일은 효모 세포에서도 일어나고있었습니다.
텔로머라아제는 세포 분열 때 사라지는 DNA를 복원하는 일을 하는 효소로 텔로미어를 만들고 보충하는 효소였습니다. 이 효소는 단백질과 RNA로 이루어져 있는데 이 사본에 텔로미어 DNA서열의 주형이 들어있습니다. 텔로머라아제는 RNA의 이 서열을 내장된 생화학적 안내자로 삼아서 정확한 DNA서열을 새로 만듭니다. 이 서열이 정확해야만 텔로미어 DNA를 감싸는 텔로미어 보호 단백질과 딱 들어맞는 모양의 DNA뼈대가 됩니다. 이 내장된 RNA주형 서열과 DNA염가쌍 짝짓기 체계를 통해 텔로머라아제는 염색체 끝에 새로운 DNA를 덧붙입니다. 이 방법으로 텔로머라아제는 염색체 끝에 새로운 끝을 만들어서 닳아 사라진 끝을 대체합니다. 세포가 분열할때만다 텔로미어는 점점 짧아지다가 어느 시점이 되면 세포 분열을 중단하라는 경보가 울리지만 텔로머라아제는 이 잛아진 텔로미어 끝에 DNA를 덧붙여서 염색체를 원상 복원시킵니다. 이 말은 염색체 자체가 보호되고 새 세포로 정확한 사본이 들어간다는 의미입니다. 그런 세포는 계속 자기 자신을 재생할 수 있습니다. 어떤 의미에서 텔로미어는 텔로머라아제를 통해 재생될 수 있습니다
테트라히메나 세포의 정상 텔로머라아제를 활성을 잃은 형태로 대채해 양분을 적절히 공급하기만 하면 정상적인 테트라히메나 세포는 실험실에서 영구히 삽니다.
하지만 인간의 세포는 마구 지속적으로 텔로미어를 늘릴 정도의 텔로머라아제를 만들려하지 않습니다. 암의 징표인 통제 불능의 세포 증식을 촉진하니까요.
하지만 일부 암은 가용 텔로머라아제가 너무 적어서 텔로미어가 너무 짧아질 때 발생할 가능성이 더 높아집니다. 백혈병같은 혈액암, 흑생종이외의 피부암 췌장암같은 몇몇 위 창자암이 그렇습니다. 암은 보호하는 텔로미어가 사라져서 유전자가 손상을 입기 쉬어지기 때문에 발생합니다. 우선 현재의 과학으로는 텔로머라아제가 텔로미어가 미치는 활동을 잘 조절하는 것이 핵심인듯합니다. 알맞은 시간에 알맞은 세포에서 활동하도록 말이죠.
텔로머라아제 유전자의 정상적인 변이체 활동 때문이라고 해도 텔로 머라아제가 넘 많아지면 몇몇 암에 걸릴 위험이 높아집니다. 그리고 일단 악성으로 변하면 대다수이ㅢ 암은 텔로머라아제 과다활동으로 더 불어납니다. 인간의 악성 암중 약 80~90퍼센트에서 텔로머라아제가 과다활동을한다는 것을 알아냈는데 정상세포보다 10~100배까지 양이 증가합니다. 암이 마구 증식하기 위해 텔로머라아제가 필요하다면 암세포의 텔로머라아제 활동만 차단하는게 방법이 될수있게죠.
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