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항생물질
글번호 317 등록일 2021-10-08
등록자 이민지 조회수 15명
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최초의 항박테리아성 물질은 파이오시아네이즈입니다 1888년 드 프로이덴라이히는 푸른 고름을 만드는 녹농균이라는 박테리아의 배양액에서 흘러나온 푸른 색소가 시험관 내에서 다른 박테리아의 성장을 정지시킨다는 사실을 발견했습니다 이러한 항균 효과는 이 물질이 이에 감수성이 잇는 박테리아에 의해 유발되는 질병 치료에 사용가능한 물질이라는 것을의미합니다

루돌피 엠머리히는 이러한 능력이 효소 단백질에 의한 것이라고 생각했는데 파이오시아네이즈는 독성이 있었고 매우 불안정하여 구명 물질은 되지못했지만 피부도포용 연고제로 거의 30년간 사용했습니다 1928년 플레밍은 항박테리아성 물질을 발견했습니다 작업대에 두고간 평판배지를 관찰하다가 일반적인 피부 박테리아 포도상구균의 집락이 이웃해 자란 곰팡이의 생산물로 추정되는 물질에 의해 흩어져 용균되어있었는데 푸른곰팡이의 이름을 따서 페니실린이라고 명명했습니다 라이소자임은 박테리아 전체 집락보다는 오히려 낱개의 박테리아에 효과가 있지만 아마도 이 발견은 박테리아 용균을 일으킨 그의 라이소자임에 대한 회상을 불러일으켰던 것 같습니다 곰팡이의 배양액으로부터 이 물질을 추출하여 항박테리아성 역가를 직접 증명했는데 소량의 배양액으로도 이러한 사멸 효과를 가져다줄 정도로 페니실린은 대단히 효능이 강했습니다 더욱 중요한 것은 가금 피부로 감염되어 위험한 패혈증을 유발하는 흔한 치명적 황색 화농성 포도상구균에 대한 승리의 북을 울렸다는것입니다

하지만 아마도 파이오시아네이즈의 실패와 살바르산의 독성이 남긴 장벽 때문에 치료용 약물로는 사용되지못했는데요

독일의 L.G.섬유회사는 박테리아 감염에 효과를 지닌 여러 화학 염료들을 조사하다가 동물 투여시 효과를 나타내는 항박테리아성 물질을 발견했는데 프론토실이란 염료를 연쇄상구균에 감염된 생쥐에 주입했을 때 이 박테이라에 의한 질병이 치료된다는 사실을 발견했습니다 이것은 항박테아성 물질이 염료부위ᅟᅡᆨ 아니라 체내 대사를 통해 이 화합물로부터 유리되어 박테리아를 죽이는, 염료에 부착시킨 설폰아마이드라는 화학물질이엇죠 이 프론토시로가 뒤이어 개발된 설폰아마이드 유도체들의 효능이야말로 항생물질에 관한 과학자들의 관심을 부활시킨 중대사건이 되엇습니다

1939년 듀보는 여러 토양박테리아의 배양액과 감염박테리아인 포도상규군을 혼합하여 포도상구균의 성장을 막는 하나의 배양액을 찾아냇고 나아가 이렇게 선택된 배양액으로부터 포도상구균을 죽일 수 있는 물질을 배출하는 한 바실러스균을 분리확인했습니다 그래미시딘은 합성 설폰아마이드 약물들을 바짝 뒤쫒아 가면서 토양 미생물로부터 추출된 것으로 항박테리아 성상을 지닌 최초의 천연물질이나 정맥주사시 강한 독성을 나타냈습니다 그래도 그래미시딘은 오늘날가지 사용되고잇으며 심하지 않은 피부 감염증의 외용제로서 자리매김했습니다

 

설폰아마이드의 성공으로 용기를 얻은 플로리는 페니실린을 추출하기시작했습니다 프로메테우스가 신으로부터 불을 훔쳤던 것과 같은 신화적 가치를 얻었습니다 페니실린이 효능을 발휘하지 않는 것으로 알려진 바이러스 질환이나 암과 같은 질병에 페니실린이 효과과 잇다고 언급하며 그밖의 항생물질들을 둘러싸고있는 신비감의 한 단면을 만들어냅니다

 

흙으로부터 복용 가능한 항생물질의 탐색에서 왁스먼등은 10개의 미생물을 선별했는데 그중 방선균이라는 박테이라에서 생성된 항생물질을 스트렙토마이신이라고 명명했습니다 요로 감염과 같은 일반 감염증을 유발하는 박테리아들과 수막염을 유발하는 박테리아에 효과를 나타냈으며 감염 동무로가 진드기에 의해 전파되는 전신성질병인 야토병과 같이 다소 흔치 않은 질병과 싸우는 데에도 효능을 발휘했습니다 당시엔 접근이 불가능했던 박테리아 결핵균을 사멸할 수 있다는 사실이 밝혀지면서 결핵을 앓는 환자들에게 희망을 준 최초의 항생물질이었죠 그러나 스트렙토마이신은 부작용을 유발했습니다 체내에 축적되면 신장 독성을 일으킬수있으며 일시적이거나 또는 만성적으로 귀머거리를 만들수도 있었습니다 이런 독성을 낮추기위해 화학적 변형을 시도했으나 성공하지 못했습니다 두 번째로 등장한 더 중요한 문제는 치료를 위협할 정도로 박테리아가 자주 스트렙토마이신의 사멸 효과에 저항성을 갖게 된다는사실이엇습니다 스트렙토마이신에 저항성을 지닌 변이주의 급속한 출현은 또 다른 항생물질을 찾도록 자극하여 네오마이신이라는 항생물질이 얻어졌으나 역시 독성이있어 항박테리아성 외용 연고제로 주로 이용되고있습니다 네오마이신과 스트렙토마이신은 화학적으로 구조가 유사한 아미노배당체 항생물질로서 네오마이신이 부류의 두 번째 약물입니다

1940년대 말 예일대학교는 베네수엘라의 카라카스에서 채취한 토양 시료로부터 다양한 박테리아 형태들을 죽이는 것으로 생각되는 박테리아 성장 저해물질을 생산하는 하나의 미생물을 발견했는데 , 특히 이 약물의 영향을 받는 박테리아 종의 다양성으로 말미암아 이 발견은 새로운 흥분을 불러일으켰습니다 그램 염색에서 구분되듯이 세포벽 구조가 매우 다른 박테리아들, 즉 그램 양성균과 그램 음성균 모두를 이약물이 성장 저해한다는 사실을 처음 발견했습니다 염소원자를 갖고있고 기원국 이름을 따서 클로로마이세틴이라고 명명했습니다 오늘날 클로람페니콜이라는 화학물질로 알려졌는ㄷ 그 항균 영역에 리켓치아라는 또 다른 형태의 박테리아 구성원을 포함한다는 것이 과학작들에 의해 발견되었습니다 장티푸스 유발 박테리아의 치료에도 클로람페니콜의 효과가 우수하다는 사실이 알려졌지만 생명을 위협할 정도의 독성을 일으키는 부작용이 있다는 사실이 알려지면서 명예에 손상을 입었습니다 치료받은 환자중 소수가 순환기 내의 적혈구와 백혈구의 감소를 유발하는 골수 장애로 고통을 받았고 극소수의 사람은 환전히 회복 불가능한 골수 붕괴를 유발하여 빈혈증이나 백혈병으로 진전됐습니다 그렇지만 오늘날에도 이 약물은 다른 항생물질에 반응을 보이지 않는 위태로운 질병등 특수한 경우에 사용되어오고있습니다

 

클로람페니콜은 최초의 광범위 항생물질입니다 이의 독성으로 인한 임상적 이용의 보류는 광범위 항미생물 효과를지닌 또다른 항생물질의 발견을 이끌어 냅니다 테트라사이클린계 항생물질은 비교적 독성이 적으면서 박테리아들에 대해 ᅟᅪᆼ범위한 항균 효과를 나타냈습니다 리쳇치아와 장티푸스균 만 아니라 다른 박테리아들에도 효능이 있어서 독성이 더 강한 클로람페니코르이 대체 약물로 등장했습니다

 

1964년 세팔로틴과 세팔로리딘이라는 두가지 페니실린 유사 약물을처음도입했습니다 사디니아 해변으로 쏟아지는 하수에서 발견한 곰팡이의 추출물에 항바테리아 능력이있음을 인지한 주세페 브로츠는 이 활성물질을 정제하는데 수년을 보낸뒤 활성이 높은 성분의 화학적 구조가 알려졌고 더욱 안정하고 보다 광범위한 항박테리아 작용을 하는 유도체들을 만들기 시작했는데 이러한 노력으로 두가지 세팔로스포린을 만듭니다 (오늘날의 세팔렉신)

 

그후 천연 항박테리아성 물질이라는 연구 분야의 성장과 함께 화학적으로 합성된 물질들이 여기에 추가되엇습니ㅏ 설폰아마이드계 약물들은 박테리아에 의해 천연적으로 생성되진 않지만 항생물질에 버그마는 약효가 있어서 합성 합미생물성 약물 또는 항미생물성 약물로 불렸습니다 프론토실에서 효능을 지닌 항박테리아성 물질의 실체가 설폰아마이드라는 사실이 알려진 이후 여러 설폰아마이드 유도체 들이 뒤이어 개발됐습니다

트리메토프림은 두 번재의 항미생물성 약물로 그램 양성균 및 그램 음성균의 치료용으로 설폰아마이드계 설파메톡사졸과의 복합 제형인 코트리목사졸로 도입했습니다 살모넬라균, 대장균, 헤모필러스균 등에 의해 유발되는 요로 및 전신 감염증의 미생물에게 굉장히 효능이 좋다는 사실을 입증해고 나아가 조직세포 내로 깊숙이 파고들 수 잇는 능력은 담낭이나 림프샘내에 은닉하는 장티푸스균 등의 질병 박테리아 퇴치를 위한 대체 약물리 되도록 했습니다 트리메토프림과 설폰아마이드는 모두 합성 약물로서 박테리아 성장에 필수적인 대사 과정의 각긱 다른 단계에 있는 효소들에 작용하기 에 이들 두 약물의 복합 사용은 절찬리에 발전되었고 더구나 두 합성 약물에 대한 저항성은 나타나지 않으리라 생각했습니다 트리메토프림은 설폰아마이드와 복합하여 사용된 도입 당시의 제형을 떠나 단독 치료약으로 도입되기 시작했습니다

과거의 합성물질이었던 날리딕산의 유도체들로 그램 양성균 및 그램 음성균에 걸쳐 광범위한 효능을 나타낸 퀴놀론이라는 화학구조를 가지고 잇어서 이들을 플루오로퀴놀론 약물이라고 부릅니다 새로 합성된 이 유도체 약물들은 저항성 변이주의 선별에 있어서 매우 낮은 경향을 보이ㅗ 잇습니다 플루오로퀴놀론 약물들은 경구로 투여될 수 있을뿐만 아니라 혈중 농도를 높게 유지할 수 있습니다. 낮은 독성과 빈발하지 않는 저항성 변이주의 출현 등의 장점으로 퀴놀론은 인기잇는 새로운 항미생물성 약물의 부류가 되었고 더욱 새로운 유도체들이 등장하여 시장에 나오고있습니다 이런 퀴놀론 유도체들은 각각 체내의 순환시간이나 작용하는 미생물 군에서 서로 약간 다른 경향을 보이고있습니다 예를 들어 어떤 유도체는 나병 유발 박테리아처럼 재래방법으로는 치료가 어려웠던 박테리아에 효능을 보이기도 합니다

1955년 까지 대부분의 국가에서는 처방에 의해서만 페니실린을 사용하도록 규제햇으나 결국 광범위하게 이용도면서 페니실린 저항성균주의 만연이라는, 트히 포도상구균 들 사이에서의 저항성 증가라는 유산을 남겨놓았습니다.이렇게 된후에야 제약회사들은 이 약물의 효소적 분해를 앞질러 저항성 균주를 다루려는 노력을 했스빈다 1960년대 초 메티실린이 발견되고 임상적으로 도입되었는데 이 반합성 페니실린은 페니실린을 분해하는 저항성 박테리아 효소에 저항성을 가지고잇었습니다 경구투약할 수 있는 또 다른 페니실린 유도체들이 뒤이어개발됐지만 또다른 놀라운사실이 밝혀졌습니다 그것은 오늘날 세계가 직면하고있는 반합성 항생물질 메티실린 자체에 대한 박테리아의 저항성입니다

 

항생제오용은 항생물질에 대한 저항성 박테리아를 출현시킴으로써 효능이 줄어들게 했습니다 항생물질도 다른 의약품과 마찬가지로 오늘날 모든 병에 대한 치료 요법에이 의존성, 즉 모든 병에 한 알‘이라는 신앙으로 인해 고통을 받고있습니다

 

예전에는 통상 항생물질 감수성이었던 대부분 박테리아가 오늘날엔 적어도 몇몇 항생물질에 어떤 경우에는 여러종류의 항생물질에 저항성을 지니고 있습니다. 박테리아가 질병을 유발한다는 사실을 인식하진 겨우 100년만에 , 항생물질을 발견한지겨우 50년 만에 우리는 이러한 상태에 직면한것이죠

 

한미생물에서 만들어지는 천연물질이 다른 미생물의 성장을 저해하거나 죽일수있었기에 미생물에 이해 유발되는 질병 치료를 위해 과학자들은 이 물질들을 생산 회수 정제하는 방법을 알아내어 임상적으로 사용되도록 했습니다 우리 체내 방어계가 떠맡았던 사소한 증후도 이새로운 기적의 물질을 이용한 약물 요법에 내맡겨져버린 사ㅣ에 항생물질에의 의존으로부터 예상치 못한 결과, 즉 박테리아가 항생물질에 저항할 수 있는 방법을 만들어내고 말았습니다 용량 증가와 장기간 사용에 따라 항생물질에 의해 더 이상 죽지 않는 박테리아가 선별되었던 것이비낟 이 균주들은 증식하여 자연환경내 그들 고유의 서식처를 확보함으로써 이들 약물에 의해 치유되지 않는 감염병을 다시 유발할수있었습니다 박테리아내에 존재하면서 이들 숙주들에게 저항성 메커니즘을 부여하는 유전자 및 전달 가능한 유전물질들이 바로 그 예측하지 못했던 갑옷이라는 해답이 얻어졌습니다

 

박테리아도 생존하기 위해 환경변화에 대응하고 적응하여야합니다 하나뿐인 염색체 DNA내의 유전자에 의해 지령되는 유전형질만으로는 불리한 조건에 직면하여 그들의 생존을 보장하기에는 불충분한 경우도 가끔있기에 박테리아는 진화 과정을 거쳐 염색체 자체로부터 분리된 부수적인 DNA조각에 이런 유전정보를 추가하여 획득 유지하고 잇습니다 플라스미드는 미니형 염색체처럼 독자적으로 복제할 수 잇는 형태의 유전물질로 존재하는데 그 안에 3개에서 300개까지 다양한 유전자를 추가로 지니고 있고 이들 유전정보들은 박테리아 자시느이 염색체내 유전목록에 없는 새로운 생산물을 만들도록 지령함으로써 새로운 기능을 수행하도록 합니다 한 세포 내에 하나에서부터 수천 개의 플라스미드 복제품이 존재하며 여러개의 다양한 플라스미드들이 같이 자리 잡고 잇는 경우도 있습니다 플라스미드 내의 유전정보는 수없이 많고 다양합니다 이들은 장을 통과하는 음식품 찌꺼기의 계쏙된 흐름을 견디도록 장세포에 숙주 박테리아를 부착시키기도 하고 극한 온도등 급작스러운 환경변화에 적응하여 생존토록 도와주기도 합니다 계절에따라 나무나 식물에서 그리고 겨울에 동면하는 동물에서 일어나는 물리적 생리적 벼노하와는 달리 플라스미드에 의해 지령되는 생존형 유전형질은 어느 경우에나그 세포 속에서 활동하고 있ㄴㄴ것으로 알려져있습니다 따라서 이렇게 추가된 형질들을 지닌 박테리아는 더 잘 적응할수있게됩니다 그러나 오늘날 우리가 맞닥뜨린 박테리아 플라스미드의 가장 중요한 기능 중 하나는 아마도 박테리아 숙주가 항생물질에 의해 사멸되는것에 저항하는 능력일것입니다 모든 플라스미드가 항생물질 저항성ㅇ르 포함하여 앞에서 언급한 모든 유전형질을 진고있는 것은 아니지만 이러한 저항성 형질을 가진 박테리아 수가 점차 증갛가는 추세입니다 박테리아의 바이러스처럼 플라스미드도 박테리아 내에서 증식합니다 그들은 박테리아보다 100만 분의 1정도로 작은 크기를 갖고있어서 전자 현미경에 의해서만 볼 수 있습니다 그러나 바이러스와 달리 바깥의 보호용 단백질 외피가 없기에 박테리아 세포 밖에선 전혀 생존하거나 증식할 수 없고 따라서 세포에 의존할 수밖에 없습니다 즉 이들은 독립적인 미생물이 아니면서도 어떤의미에서는 박테리아 세포 내 일종의 기생형태로 존재하는 셈입니다 이들의 존재는 유전물질과 박테리아 간 상호 협력 관계의 진화를 잘 설명해주고있습니다 플라스미드의 운명은 전적으로 숙주박테리아에 달려잇어서 그들의 숙주를 죽일수가 없다는 점에서 바이러스와 플라스미드는 그들 존재의 지속성에 대한 이론적 배경에 의해 구분될 수 있습니다 즉 플라스미드는 충실한 심복처럼 숙주에 의존하면서 숙주의 생존에 필요한 형질을 제공함으로써 숙주의 생명을 보호해 주는 반면 바이러스는 트로이의 말처럼 숙주의 세포벽이라는 장애를 뛰어넘어서 한 번 숙주 안에 들어가면 그들 후손을 복제하는 과정에서 숙주를 죽이고 맙니다 또한 바이러스는 박테리아 세포로부터 떨어져 나와 하나의 실체로 생존할수있다는 점에서 플라스미드보다 훨씬 독립적인 면잉 ᅟᅵᆺ지만 이것역시 자시느이 복제품을 만들기 위해서는 세포 내로 들어가야만 합니다 플라스미드라고 해서 정적인 물체는 아니고 새로운 유전자를 잃거나 획득하면서 계속 변하는 물질입니다 한 박테리아가 세포 내에 존재하는 두 플라스미드가 합쳐져 큰 플라스미드가 되기도 하고 플라스미드 간에 DNA조각들을 상호 교환ㅏ기도 합니다 이렇게 교환되는 DNA조각 중에는 항생물질 저항성 유전자도 가끔 포함되어 있는데 하나의 박테리아가 이런 과정을 거쳐 자신이 가장 좋아하는 플라스미드 내에 여러 항생물질 저항성 유전자를 획득할수있게 됩니다 즉 플라스미드들은 서로 다른 유전자를 교환하거나 얻어옴으로써 영양분을 얻는 새로운 방식뿐만 아니라 죽임을 막을 수 있는 새로운 방식 등 광범위한 환경변화에 대응하여 생존할 수 있는 유전형질을 숙주에게 제공할 수 있는 능력을 지닌 또 하나의 염색체 외 유전물질 이 출현하는것입니다

 

페니실린을 임상 의학에 도입하자마자 이 항생물질에 감수성을 잃은 박테리아가 나타났습니다 이들 저항성 균주들은 과학자들이 실험실에서 임의로 분리해냈던 변이주들과는 달랐는데 실험실의 저항성 박테리아는 세포 내로 약물이 잘 투과되어 들어가지 못하는 균주로 비교적 소량의 페니실린에만 저항성을 가졌지만 병원환자에게서 등장한 저항성 균주들은 고농도의 약물에서도 저항성을 보였습니다 병원균주들은 페니실린을 파괴하도록 하는 플라스미드를 획득했고 따라서 이들 저항성 박테리아들은 다량의 페니실린을 파괴시킬 수 있어 항생물질 양을 증가시켜도 별반 도움이 되지 못했던 것입니다 즉 박테리아가 전혀 예측할수없었던 방법으로 자신을 보호하는 방식을 개발해 왔음을 보여줌으로써 저항성 문제가 노출될때까지도 그 존재가 전혀 알려지지 않았던 플라스미드는 페니실린이 가져다준 치료에 대해 공포심을 갖도록 했습니다

전달 가능한 항생물질 저항성 플라스미드의 존재는 페니실린저항성 포도상구균이 발견된지 10년 지나서야 알려졌습니다 1959년 일본의 박테리아성 이질은 네가지 항박테리아성 물질,즉 테트라사이클린 설폰아마이드 스트렙토마이신 그리고 클로람페니콜에 모두 저항성을 나타내는 능력을 갖고있었습니다 동일한 설사시료에서 채취된 정상 장내 박테리아인 대장균도 동일한 네 가지 약물에 저항성ㅇ르 지닌 것으로 밝혀져 더 놀라웠는데요 과학자들은 이전에 보지못한 조합형 복합 항생물질 저항성을 발견했을분 아니라 두가지 다른 박테리아 종에서 동시에 이런 현상이 일어났음을 처음 알게되었습니다 페니실린의 경우 , 박테리아에 이런 저항성이 생기면 저항성 유전자는 페니실린을 파괴하sms 효소의 생산을 지령합니다 그러나 페니실린에만 영향을 미칠 뿐 또다른 항박테리아성 물질 설폰아마이드에는 영향을 주지않았습니다 즉 그 당시 이 변이주에 대해 알려졌던 바를 근거로 하면 페니실린 저항성은 박테리아 염색체상의 변이 결과였던 것같습니다 그러나 그후 이 저항성 유전자가 플라스미드에 도 존재한다는 사실이 증명되었습니다 복합저항성 이질균의 경우 네 가지 다른 약물 저항성의 근거로 이러한 단순 변이를 생각하기는 매우 어려웠습니다 각 변이는 박테리아가 1000만~1억 번 번식할 때 한 번 일어날 정도로 아주 드물게 발생하므로 이러한 변이율을 도입한다면 한 미생물 내에 네가지 다른 항생물질 저항성이 생기기위해서는 외견상 거의 일어질 수 없는 확률의 염색체 변이를 필요로한다는것이죠

 
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